吸入毒理學在我國的進展及概況

       吸入毒理學是研究可吸入物對機體毒作用發生、發展和消除的各種條件、規律和機制及對可吸入物進行危險性評價的一門科學。其專業研究內容主要有：(1)空氣中各種物質的理化特性；(2)呼吸道的基礎生物學；(3)吸入物在體內的沉積和滯留及其與體內重要系統、器官間的相互作用；(4)這些相互作用是如何導致疾病產生的［1-3］。
　
　一、吸入毒理學學科的產生和歷史發展
匹茨堡大學的Dr Hatac和哈佛大學的Dr Drinker可以說是現代吸入毒理學的開創者。Stafford等通過精確定量檢測空氣及體內沉積和滯留的放射性物質，結合生物學效應的觀察，提出了吸入毒理學研究中量-效研究的方法。Haggen-Smit首次提出了汽車排出的氮氧化物、碳氫化物在陽光作用下和空氣中的混合物作用形成臭氧等光化學氧化物，是造成洛杉磯光化學煙霧的主要原因［1］，第1次將吸入毒理學和物理化學及生命科學聯系起來。
   
     二、吸入毒理研究的主要內容及現狀
　　(一)吸入毒理學研究的方法和設備：
　　1.吸入染毒系統的研制：吸入染毒系統有三種基本類型：(1)靜態型；(2)反復循環型；(3)動態型。前兩種類型由于難以維持相對穩定的氣霧濃度，染毒時間也受到較大的限制，所以目前多限于傳染性生物氣溶膠或放射性標記物吸入后的藥代動力學等特殊研究中。染毒裝置研制的趨勢是動態暴露型氣霧室及樣品采集和分析的自動控制和實時化［1］。
　　2.實驗氣體的發生和監測：這方面的研究進展主要體現在一些特殊氣體的發生方面，如臭氧、福爾馬林和甲基溴化物等［4］。
　　3.氣溶膠粒子的發生和監測：固體、液體、單分散、多分散氣溶膠發生器的系列化研制，基本上滿足了吸入毒理學各個領域的需求。各種采樣器的研制，也使0.003到10 μm以上氣溶膠粒子的空氣動力學直徑、質量(數量)中值直徑、等位移直徑等均可進行實時、動態的監測及進一步的化學成分分析［5，6］。
　　(二)可吸入物在空氣中的物理和化學性質：
　　主要是利用先進的監測儀器和物理、化學、生物示蹤的方法，在計算機輔助下，對污染氣體和氣溶膠粒子在大氣中的衰亡、擴散、傳播、消長的規律和影響因素以及它們與大氣中氣體物質相互作用的研究。
　　(三)呼吸系統的基礎生物學：
　　呼吸系統的形態、代謝研究，主要從肺的大體解剖學發展到功能細胞超微結構、生理生化代謝等細胞、分子水平的研究。對混合功能氧化酶系(MFOS)，特別是細胞色素P450、NADPH細胞色素P450還原酶等的研究，目前十分活躍［7，8］。
　　(四)可吸入物在體內的沉積及清除模型、機制：
　　研究集中在模型的建立及其機制和種間差異的分析。對各種實驗動物如驢、豬、狗等及人在呼吸道各部位的沉積曲線均進行了系統的比較研究，為各種可吸入物進行吸入毒理研究時動物的選擇，及人類和各種實驗動物呼吸系統形態學的比較研究提供了重要的參考數據。在沉積粒子的清除研究中，引入了清除動力學的概念。
　　(五)吸入危害對人類健康的影響：
　　1.呼吸系統是吸入危害的主要受害系統,可產生從輕微的呼吸道刺激到肺功能的損害及氣管支氣管炎、哮喘等。
　　2.吸入有毒物質常常對機體產生致畸、致突變、致癌作用。在慢性吸入研究中，經過2年的暴露后至少要有20%的動物存活。連續的肺負荷分析成為了解暴露的劑量—反應關系的基礎，病理組織應盡可能被保留以便今后進行的各項研究。
　　3.對機體循環、消化、神經等系統及生化代謝各個環節均產生程度不同的影響，甚至導致嚴重的疾患。
　　4.過去在混合物毒性的研究中，人們很早就注意到了幾種物質之間相互作用的影響，但往往忽略了把幾個學科結合起來去研究問題［9］。
　　(六)吸入危害的危險度管理：
　　1.動物吸入毒性的評價：Zwart等［10］提出了一種新的急性吸入毒性實驗方法，包括一個與傳統的極限試驗兼容的范圍搜尋試驗，能夠確定出濃度-時間-死亡率的關系，計算出LC50和LT50。隨著細胞、亞細胞及生化研究的進展，也有以肺內各種酶或細胞等的變化、肺功能測定、血液學指標和動物習性的改變、致癌性、組織病理學檢測等作為吸入危害的指示終點。
　　2.危險度管理：吸入毒理學研究不僅要了解吸入毒物對動物和機體個體的損害，更要探討吸入毒物對人群總體的危害程度和范圍，就是危險性評價的外推，這是危險度管理的一項重要內容。Kennedy等［11］對108種化學物質急性口服和吸入毒性的比較研究表明：盡管LD50和LC50之間有一定相關(r=0.53,P＜0.001)，但通過一種途徑的急性毒性去估計另一種途徑的急性毒性仍是不可靠的。Wolff等［12］指出：吸入毒性實驗和一般的毒性實驗盡管有共性，但更有其特殊性。吸入劑量較靜脈內或口服給藥難確定，實驗動物和人的吸入暴露劑量關系更難確定。另外，在毒物吸入過程中，人通常是經口吸入，而動物更多的是通過鼻吸入，這就要求我們在涉及到粒子大小和劑量的暴露技術和方法方面要有所創新。美國毒理學會吸入專業委員會技術委員會指出:目前美國環保局急性吸入極限試驗所推薦的5ml/L、25%的粒子大小要在1 μm以下的要求，是不合理和不現實的。對未知毒性的物質，在不可能預測其最有害粒子大小和最敏感作用部位時，應保證被測粒子的大小能夠沉積在嚙齒動物呼吸道和各個部位。因此，被測粒子大小應該是:在最高濃度5 mg/L時，其空氣動力學中值直徑(MMAD)為1～4μm［13］。
　　綜上所述，吸入危害的評價，要綜合考慮吸入物的理化性質，可能的人群暴露范圍與濃度，大氣擴散的模式，暴露的量—效關系，吸入物在體內的沉積、滯留、清除機制、模型，毒物在體內的代謝及其相互影響和作用。由于吸入危害本身的復雜性和吸入危害人群的廣泛性，吸入危險度的管理是一項較其它途徑危險度管理更為復雜的系統工程。
　
　三、吸入毒理學學科研究的發展趨勢
　　人類每年排放到大氣中的污染物數以億噸計，一個正常成人每天要吸入10m3，約13 kg的空氣。我們只有一個地球，要滿足當代人的需求而又不對滿足后代人需求的能力構成危害，必須走一條人口、經濟、社會、環境和資源相互協調的可持續發展的道路。吸入毒理學研究的中心也應圍繞這一目標而進行。
　　在吸入毒理學研究中，我們不但應制訂出一系列新的吸入危害評價標準和毒性測試方法，更要注意修正甚至廢除以往的不適當和不能滿足新的客觀需求的“方法和標準”；不但注重高新技術的引入和應用，進行細胞、分子水平的研究，而且不能忽略機體以及群體水平的研究；要重視動物實驗研究的成果，但更不能放棄對人群的觀察和研究，盡管其難度大、機會少。

　　四、我國吸入毒理學研究的進展
　　隨著國際吸入毒理學研究日趨活躍，國內許多專家也充分認識到了吸入毒理學的重要意義。許多專家如江泉觀、陳秉衡、呂伯欽等在專著中都介紹了吸入毒理學一些概念、方法和進展。衛生部制訂的農藥毒性實驗方法、消毒劑毒性分級標準等均有一些吸入毒理學的方法和標準介紹。我們的研究領域、內容和方法，基本上覆蓋了吸入毒理學研究的各個方面。某些領域的研究水平甚至達到或接近了國際先進水平。從研究的對象來看，有對人群的調查，也有對動物包括大鼠、小鼠、家兔、倉鼠等的研究；從研究的設備來看，有動式吸入染毒的，也有靜式染毒；從研究的方法來看，有采用流行病學方法的，有應用毒代動力學方法的，有利用超聲診斷技術、同位毒標記法、放射性氣溶膠肺通氣顯像技術、熒光抗體技術等等；最長染毒時間有連續染毒8小時的，也有對接觸5年以上人群進行流行病學調查的；有進行整體動物肺灌洗實驗的，也有進行離體支氣管肺泡灌洗液分析的；研究毒物的種類更達到包括氯氣、沙漠塵、偏二甲基肼、柴油機排出物、汽車尾氣顆粒物等幾十余種；分析的指標有大鼠嗅覺粘膜毒性的酶組織化學改變、肺灌洗液中各種酶的變化、脾臟NK細胞和K細胞、肝微粒體鈣泵、血小板等幾十種。
　　就整體而言，我國吸入毒理學的研究仍落后于國際水平，甚至有些有關吸入毒性的標準，對影響吸入毒性的關鍵參數等,如吸入物的粒子大小、實測濃度、溫濕度、實驗裝置的描述等均沒有或缺乏嚴格的規定。這種狀況嚴重制約著吸入毒理學研究和工農業生產的健康發展。因此，目前我國吸入毒理學工作者面臨的主要任務一是在學術界和社會上進行廣泛的宣傳，加強國內外學術交流，促使大家認識到吸入毒理學研究的重要意義；二是針對目前吸入毒理學研究中廣泛存在的實際問題提供一些切實可行的理論指導；三是通過一些學會的作用，聯合一些單位，研制一系列適合我國國情的、相對合理的、價格適宜的專用設備。